血液中的蛋白质来源于各组织器官细胞的分泌与释放。当某个器官患病或受损时，它的“专属蛋白”可能悄悄溜进血液成为预警信号。但血液里蕴含成千上万种蛋白，到底哪些来自肝脏？哪些来自心脏？哪些又提示着免疫系统的变化？搞清血浆蛋白的组织细胞来源，是找到精准、可靠的疾病标志物的关键！
Q1 为什么要给血浆蛋白找“老家”？
1.精准溯源降误诊：如果某蛋白只在心脏高度富集，那它在血液中升高对心脏问题的指向性就极强，比到处都有的“大众蛋白”靠谱得多，可大大减少误诊可能。
2.精准定位找损伤：知道血液中的“异常蛋白”来源于哪些器官或细胞，可直接锁定病变部位或因并发症等产生损伤的部位，助力对患者病情的整体把控与监测。
3.免疫状态早知晓：血液中的蛋白很大一部分直接来源于血细胞，如淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等。追踪这些蛋白的变化，可实时反映免疫系统的激活状态。
Q2 如何精准寻找血浆蛋白“老家”？
4月8日，瑞典隆德大学团队在《Cell》（IF=45.5）期刊发表了题为“Human proteome distribution atlas for tissue-specific plasma proteome dynamics.”的重磅研究，开发了一种基于质谱的蛋白质组学策略，通过构建涵盖18个器官和8种血细胞类型的蛋白质组图谱对蛋白质与器官的关联进行了客观定义，从而使血浆中器官特异性蛋白的可重复量化成为可能。
青莲百奥长期关注血液蛋白组织器官来源的重要研究意义，紧随《Cell》文章脚步针对血浆蛋白质组组织器官来源特色分析模块进行了更新迭代。下面，就让我们来看看这篇《Cell》文章的核心内容，以及青莲百奥增添的血浆蛋白质组分析模块吧~
研究样本
组织样本
手术过程中采集的18种血流丰富器官的健康组织活检样本，包括：心、肝、脾、肺、肾、胃、胰腺、结肠、膀胱、前列腺、皮肤、脂肪组织、骨髓、主动脉、卵巢、脑、神经、肌肉。
细胞样本
从健康志愿者血液中分离出的8种最丰富的细胞类型，包括：
淋巴细胞：T细胞（CD4+和CD8+）、B细胞
髓系细胞：单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、血小板、红细胞
血浆样本
来源于不同人群的静脉采血离心分离制备的临床血浆样本，包括：
健康：10位健康志愿者每周采集一次血浆，持续5周的时序样本。
胰腺炎：10例急性胰腺炎患者、14例因上腹痛入院但淀粉酶水平正常患者（对照）。
心肌损伤：25例心肌损伤患者、25例因胸痛入院但肌钙蛋白T水平正常患者（对照）。
感染性疾病：40例细菌感染患者、47例病毒感染患者。
研究亮点
血浆蛋白组织细胞溯源方法构建
构建了21种组织和8种细胞的蛋白质和RNA分布图谱，开发了一个全局标签评分（GLS）来客观地确定血浆蛋白与组织的关联。
基于组织溯源的疾病特异性标志物发现
明确了三类疾病（胰腺炎、心肌损伤和感染）的特异性标志物与组织溯源蛋白的紧密关联，展示了组织特异性蛋白增加疾病诊断精准度的潜力。
血浆蛋白映射免疫系统状态
血浆蛋白与血细胞的溯源能够反映身体的免疫状况，特别是中性粒细胞、巨噬细胞和血小板来源的蛋白在细菌感染时的显著变化。
研究结果
构建以血浆为中心的组织和细胞分布图谱
从18种血流丰富器官和血液中8种最丰富的细胞类型中收集样本，通过DIA质谱分析鉴定出9827种蛋白质。使用均匀流形近似和投影（UMAP）和加权高斯核密度估计（KDE）根据每个组织或细胞类型的信号贡献确定了5108种单一组织富集蛋白和4396种单一细胞富集蛋白，以及1290种多组织来源蛋白和2195种多细胞来源蛋白。3390种蛋白质在多个细胞和组织中表现出相似的丰度谱，被归类为常见蛋白。功能富集分析表明，组织/细胞富集蛋白与相应来源功能相匹配，例如心脏或肌肉中富集收缩蛋白、肝脏中富集药物代谢相关蛋白，大脑中富集突触信号传导相关蛋白。
图1 样本概述及实验策略
构建人类蛋白质全局分布图谱
将构建的蛋白质组学图谱与已发表的组织图谱整合，最终纳入4个组织图谱（2个蛋白质和2个RNA）和2个细胞图谱（1个蛋白质和1个RNA），共包含21种不同组织和8种血液细胞的18388个转录本和12846个蛋白质。使用UMAP/KDE分类策略为所有图谱中的蛋白质分配组织标签，将各个图谱的标签评分相加得到每个蛋白质的全局标签评分（GLS）（0~4），GLS较高的蛋白质在相应组织中的特异性更高，GLS最高的组织/细胞类型被用作主要蛋白注释。对不同GLS水平的富集蛋白质进行功能富集分析，发现即使是GLS较低的蛋白质也通常富集于特定组织的功能，且与具有较高GLS的蛋白质组之间存在相当大的通路重叠。
图2 人类蛋白质组的全局分布图谱
基于丰度定义主要血浆蛋白质
血浆功能蛋白主要由肝脏产生，这类蛋白在肝脏翻译后会主动分泌到血浆中，因此肝脏RNA水平高但蛋白质水平低。从RNA图谱中选择具有肝脏标签的蛋白质并去除GLS较高的肝脏蛋白质(GLS>3)，结合健康个体队列血浆蛋白质组，筛选出在血浆中至少鉴定到2个肽段的126种蛋白质作为主要血浆蛋白质，包括凝血因子、补体蛋白、白蛋白、载脂蛋白和急性期蛋白。功能富集分析表明，这些蛋白质参与血液血浆的主要功能，例如补体和凝血级联反应、急性期反应和胰岛素生长因子转运的调节。计算所有个体和所有不同时间点的各类蛋白的定量值变异，发现主要血浆蛋白质的变异最低，表明该类型蛋白受到更严格的稳态控制，受环境影响较小。
图3 基于肝脏中RNA和蛋白质水平丰度定义原代血浆蛋白的数据驱动策略
血浆中组织特异性蛋白质特征的病理变化
从急诊科收集胰腺炎、心肌损伤、感染性疾病患者血浆样本及相应的对照组，通过DIA质谱分析检测结合GLS评分确定与特定疾病相关的组织/细胞蛋白特征：
1.胰腺炎：11种胰腺富集蛋白在胰腺炎患者血浆中显著升高，包括AMY2A、PNLIP和CPB1。
2.心肌损伤：5种心脏富集蛋白在MI患者血浆中显著升高，包括MB、FAB3P和TRIM54。
3.感染性疾病：细菌感染患者血浆中中性粒细胞和巨噬细胞来源的蛋白质显著升高，血小板来源的蛋白质显著降低；病毒感染患者血浆中血小板来源的蛋白质相对较高。
这些结果表明，疾病状态下特定组织/细胞来源蛋白在血浆中发生显著变化，提示其与器官损伤相关。这些蛋白质可以作为潜在的疾病生物标志物用于疾病的诊断和预后评估。
图4 血浆中组织或细胞蛋白特征的病理改变
监测人群规模血浆队列中组织特异性蛋白质特征
整合英国生物样本库（UKB）54219名参与者和1364名脓毒症患者的血浆蛋白质组数据，使用GLS确定了3585种独特的血浆蛋白质，其中1364种具有单一组织标签。所有29个器官和细胞类型都对血浆蛋白质组有影响，大脑、脾脏、肝脏、肌肉和胰腺等大型、血管化且具有独特蛋白质组和许多组织特异性蛋白的组织对血浆蛋白质组组成的影响更大。
为了研究器官损伤是否会改变组织富集蛋白的丰度，选择与肝功能障碍和胃炎正相关的蛋白质，128种肝脏富集蛋白和10种胃富集蛋白与肝功能障碍和胃炎的相关性比其他器官来源的蛋白质强2倍。在脓毒症队列中，伴有呼吸功能障碍的患者血浆肺表面活性物质B（SFTPB）与无呼吸功能障碍的患者相比显著增加。以上结果表明组织富集蛋白可作为生物标志物探测器官功能障碍。
图5 血浆中组织富集蛋白的景观
研究结论
该研究构建了首个全面的人类蛋白质分布图谱，整合了来自18个健康组织和8种血液细胞的蛋白质组学数据，以及来自21个组织和8种细胞类型的转录组学数据，开发了基于UMAP/KDE的分类策略和全局标签评分（GLS）系统，以客观量化蛋白质-组织/细胞关联。在疾病状态下，血浆蛋白质组发生显著变化，根据组织细胞溯源结果可更精准地针对病灶进行特异性标志物筛选，这为基于血液的疾病诊断标志物发现提供了新的思路。此外，分析血浆蛋白质组的变化可以反映不同组织器官的病理状态，监控疾病状态下人体的整体变化。
青莲百奥血浆蛋白质组组织器官来源特色分析
往期执行标准
青莲百奥致力于协助客户开展精准疾病标志物发掘，持续关注血液蛋白组织器官来源追溯，使用Human Protein Atlas（HPA）数据库对蛋白的组织器官来源进行注释和富集分析（以下仅展示部分结果，更多特色分析可留言咨询），以揭示差异蛋白可能的组织器官来源。
组织差异蛋白柱状图
组织富集结果聚类图
新增分析模块
基于特定组织器官来源差异蛋白的研究需求，青莲百奥新增差异蛋白组织器官富集分析，选取TOP 5的显著富集差异蛋白的组织，对统计到的差异蛋白进行富集分析，并绘制热图进行通路、蛋白以及组别间通路蛋白差异展示（以下仅展示部分结果，更多特色分析可留言咨询），助力挖掘疾病对病灶组织器官的特异性影响，以及可能产生的并发症，赋能疾病精准诊疗标志物挖掘与疾病或治疗机制探索。
组织器官来源蛋白富集分析热图
组织器官来源蛋白热图
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参考文献
[1] Malmström E, Malmström L, Hauri S, et al. Human proteome distribution atlas for tissue-specific plasma proteome dynamics [J]. Cell, 2025, 188(10): 2810-22.e16.
