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蛋白质组学,糖基化蛋白质组学,多组学联合分析
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北京蛋白质组学——多组学联合:早发性胃癌的蛋白质组学表征

2021-12-02 00:00:00

“闻癌色变” 相信大家都不愿意听到有关癌症的消息,今年还未过半,我们所知道的因癌离世的明星就有知名音乐人赵英俊、香港老戏骨黄金配角吴孟达,就在上个月又一香港黄金配角廖启智也不幸因患上胃癌而离世,不禁令人唏嘘。

胃癌(Gastric Cancer,GC)起源于胃壁表层的粘膜上皮细胞,是全球第五大常见癌症,也是第三大癌症死因。在中国,胃癌是仅次于肺癌的二大癌种。它的发病数与死亡数分别占全球的百分之44和百分之50。百分之80的中国胃癌患者在确诊时已经处于晚期。

今天和大家分享一篇经典的文献,利用多组学联合分析的方法对早发性胃癌进行分型,由韩国釜山国立大学医学院外科的Daehee Hwang教授团队2019年1月发表在Cancer Cell(IF=26.602)上“Proteogenomic Characterization of Human Early-Onset Gastric Cancer”。非常具有研究价值,接下来跟着北京青莲百奥蛋白质组学一起看看这篇文章的研究思路。



北京蛋白质组学



青年人群中弥漫型胃癌(EOGC)的发病率有所增加,这些患者显示高转移率。尽管已经进行了胃癌(GC)的基因组分析来确定患者亚型和生存的分子特征,但对于早发性EOGC患者却进行了较少的分析。

样本策略

80个病人:74个弥漫型,3个肠型,2个混合型,1个炎症肌细胞肿瘤。

样本类型:肿瘤组织及配对的邻近正常组织,外周血单核细胞。

技术策略

外显子测序(肿瘤组织,外周血单核细胞);mRNA测序(肿瘤组织及邻近正常组织);全蛋白质组、磷酸化蛋白质组、N-糖基化蛋白质组(均针对肿瘤组织及邻近正常组织)

结果速递

外显子组鉴定出56502个非同义单核苷酸变体(SNV)和3598个移码插入缺失。mRNA测序平均每个病人的肿瘤组织和癌旁组织鉴定到11938个基因表达。蛋白质组定量了9625个蛋白,28944个磷酸肽段,以及4376个N-糖肽。

1.蛋白组学与体细胞SNV关联分析

利用mRNA和蛋白质数据,具有非同义体细胞SNV的基因可以根据它们是否在可以在蛋白质数据中检测到而判断它们与EOGC的关联性。但是全局蛋白质组学分析倾向于检测高表达基因的突变。因此,首先分析了体细胞SNV与磷酸化水平的相关性。对于上述显著突变的基因而言,CDH1、ARID1A和RHOA显示出突变-磷酸化相关性,并在细胞粘附和迁移相关过程以及信号通路中显著富集(EGFR、ERBB、PI3K-AKT、mTOR、WNT,MAPK,FOXO或Hippo信号)。总的来说,在基因突变与肿瘤相关信号通路的联系上,蛋白质组学提供了mRNA数据不能提供的信息。



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图1:蛋白组学与体细胞SNV关联分析




2.mRNA与蛋白质组学关联分析

选了6803个基因分析mRNA与蛋白质之间的相关性。它们的蛋白质和mRNA丰度在肿瘤和癌旁组织都超过百分之30。这些基因中,只有百分之34.4表现出显著阳性(FDR<0.01)平均相关系数0.28。对于每一个基因,分别选择其mRNA表达量前百分之25和后百分之25的病人,分析这两组病人的生存区别。与存活呈正相关的基因与抗肿瘤过程相关,而与存活呈负相关的基因主要与与细胞入侵相关的促肿瘤过程相关。肿瘤克制子和原癌基因与生存期分别正相关或负相关,作者试图利用显著的mRNA-protein相关性找出潜在抑癌基因和原癌基因。



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图2:mRNA与蛋白质丰度变化的相关性



3.多组学整合分析对EOGC进行分型

为了对EOGC的亚型进行分类,作者首先使用各种类型的数据分别对80名患者进行聚类。包括mRNA数据簇(RNA1-2),4个用于全局蛋白质组数据簇(Prot1-4),3个用于磷酸化蛋白质组数据簇(Phos1-3),3个用于N-糖蛋白质组数据簇(Gly1-3)。对转录组、蛋白质、磷酸化和N-糖基化数据的整合聚类鉴定出了4种弥散性GC的亚型。分别与细胞增殖、免疫应答、代谢及肿瘤侵袭相关。



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图3:多组学整合分析对EOGC进行分型



作者使用亚型相关过程的基因和蛋白质构建了亚型的网络模型进一步了解与1-4亚型相关的细胞过程,以及推断显著突变-磷酸化相关性的配对的功能性关联。结果表明突变和与GC亚型相关的信号通路之间可能存在相互作用。此外还分析了糖基化与非同义体细胞突变的关系,N-糖基化数据类似于磷酸化数据,提供了有关突变与癌症相关细胞过程的关联的其他信息。

结论

蛋白质数据为基因组数据提供了补充信息,磷酸化和N-糖基化数据提供了蛋白活性与体细胞突变的相关性数据。另一方面,mRNA-蛋白质丰度的相关性可以用来筛选候选癌基因。此外,蛋白质丰度、磷酸化、N-糖基化数据、mRNA丰度也为定义癌症亚型提供了补充信息,整合不同类型的蛋白质和基因组数据可以得出有益的结论。

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