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「青莲百奥聚焦」自噬在人类疾病中的作用

2020-12-06 00:00:00


今日关键词:自噬


自噬是细胞结构在溶酶体中降解的过程。自噬关键基因的阐明,使我们对哺乳动物生理学和人类疾病病理生理学有了新的认识。今天小编带您通过这篇IF=74.699的文献综述来学习新的知识点吧!

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自噬相关基因的突变与多种人类疾病相关联,这为发现自噬途径中的新治疗靶标提供了线索。2020年10月15日,国际医学期刊《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上在线发表了题为“Autophagy in Human Diseases”的综述性文章,对自噬的分子机制、生理作用、与自噬失调相关的人类疾病以及针对自噬的疾病特异性治疗等方面进行了论述。





膜动力学和自噬的分子机制

在自噬过程中,细胞质在溶酶体中降解。溶酶体具有作为安全机制的限制膜,可阻止降解酶的渗漏,因此自噬过程涉及复杂的膜动力学。人们观察到三种类型的自噬:巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬(图1)。巨自噬是自噬的主要调控形式,可对环境和生理信号作出反应;微自噬涉及溶酶体直接吞噬细胞质内容物;而分子伴侣介导的自噬涉及分子伴侣协助底物蛋白(可能还有DNA和RNA)完成跨溶酶体膜的转运。

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图1.自噬的类型


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自噬的生理作用

自噬的生理功能主要通过以下两种方式来确定:自噬基因遗传缺失的生物(或组织)表型和通过ATG蛋白(尤其是LC3家族蛋白(酵母Atg8的同源物)可视化发生的自噬。表1总结了自噬在哺乳动物中的主要功能。基本上,自噬介导细胞中的几种生物学功能,如细胞质的清除、降解产物的产生以及细胞质向溶酶体的运输。在生物水平上的每种生理功能可以归因于这些生物学过程中的至少一个,并且在许多情况下归因于它们的组合。

表1. 自噬在哺乳动物中的生理功能

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与自噬失调相关的人类疾病

在过去的十年中,人类遗传学研究越来越多地表明自噬与疾病有关,尤其是在神经退行性疾病、癌症、炎症性疾病和自身免疫性疾病中。现在已知自噬相关基因的突变会引起孟德尔疾病,并且已发现自噬基因多态性与某些疾病的易感性相关(表2)。

表2. 与自噬相关基因突变相关的疾病

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神经退行性疾病

小鼠中自噬基因的缺失会引起神经退行性病变,事实上,许多神经退行性疾病的特征是异常蛋白质凝结物或聚集物发生累积(例如tau、TDP-43、SOD1、α-突触核蛋白和聚谷氨酰胺蛋白),而这些物质可以通过自噬作用清除。虽然这些凝聚物在某些情况下是由蛋白质的特定突变所产生的,具体机制仍然未知。到目前为止,自噬通路缺陷被认为与几种主要的神经退行性疾病相关。例如,在阿尔茨海默氏病的神经元中,促进淀粉样蛋白生成的因子(淀粉样蛋白前体蛋白和衰老蛋白)可以影响溶酶体功能和自噬体的清除。

癌症

癌症与自噬之间的关联很复杂(表3)。大多数证据是从对小鼠或培养的癌细胞的研究中推断出来的。对该关联的首次证实来自Beclin 1的研究。在乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌中经常见到BECN1的单等位基因缺失,并且在Becn1 +/-小鼠中癌症以高比率自主发展。在其他Atg基因缺陷小鼠中也观察到肿瘤发生增加,因此提示自噬在正常细胞中发挥抗肿瘤作用。这些作用归因于自噬的多种功能,包括维持基因组稳定性、抑制氧化应激和抑制NRF2活化。自噬还可通过抑制肿瘤转移发挥保护作用。尽管这种影响主要是细胞自主的,但也存在细胞非自主的抗肿瘤机制,通过先天和适应性抗癌免疫发挥重要作用(表3)。

表3. 自噬在肿瘤中的作用

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炎症和自身免疫性疾病

自噬的抗炎功能可能部分解释了与核心自噬基因和选择性自噬分子突变相关的炎症和自身免疫性人类疾病的数量不断增加。 ATG16L1是克罗恩氏病(一种炎症性肠病)的风险等位基因。ATG16L1在N末端区域(在酵母Atg16中保守)和C末端WD重复区域(在酵母Atg16中缺失)之间,位于ATG16L1中间的T300A突变会增加克罗恩氏病的风险。全基因组关联研究还发现了几种与自身免疫疾病(特别是系统性红斑狼疮(SLE))易感性相关的自噬基因。


针对自噬的疾病特异性治疗

由于自噬活性在多种人类疾病中都发生了改变,无论它们是否是由自噬相关基因突变引起的,都值得尝试恢复这些疾病中的自噬活性(图2)。以此为目的,使用腺相关病毒载体进行基因治疗的进展受到了广泛关注。另一方面,抑制自噬可能有助于癌症治疗,例如使用蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤。

图2. 自噬调节可能有用的临床方案

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退行性疾病

激活自噬是治疗神经退行性疾病的一个很有前景的策略。在过去的十年中,许多临床前研究已经开发了用于神经系统和肝脏退化性疾病(α1-抗胰蛋白酶缺乏症)的自噬诱导药物。在美国国立卫生研究院注册系统或欧盟临床试验注册机构中,已经报道或注册了多种自噬调节药物用于神经退行性疾病(包括ALS、阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病)的一些临床试验,这些试验中使用的大多是自噬增强药物。另外,研究人员还测试了不依赖mTORC1的药物,例如亚精胺(与老年人的记忆力有关)和锂剂(与SCA2有关)。虽然已观察到神经系统症状有一定的改善,但仍需通过更大规模的研究进行验证。

癌症

与退行性疾病相反,抑制自噬被认为可能对癌症治疗有益。该理论基于以下原理:癌细胞比正常细胞对自噬的依赖性更大。在大多数情况下,使用羟氯喹和氯喹来抑制一般的溶酶体功能,包括自噬的降解步骤。研究者已经开展了使用这些药物治疗多种癌症的临床试验,包括胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和其他实体瘤,这些药物大多与其他化疗药物或放射疗法联合使用。


结论

遗传研究提供的确凿证据表明,自噬基因突变会导致人类多种疾病,这提示自噬和相关细胞功能在发病机制中的重要性。由于自噬具有废物处理功能,因此在将来,激活和抑制自噬可能是神经退行性疾病和癌症的一种新型治疗策略。在评估自噬在人类疾病中的作用及其治疗方面的进展在很大程度上取决于人体内自噬活性监测方法的研发。





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