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「青莲客户文章」TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展并提供治疗靶点

2020-10-23 00:00:00
「青莲客户文章」TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展并提供治疗靶点
详细介绍:

好消息,青莲客户又喜提高分文章啦! 2020年7月21日,中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所胡卓伟团队在Nature子刊Nature Communications杂志上在线发表了题为“TRIB3-EGFR interaction promotes lung cancer progression and defines a therapeutic target”的研究论文。该研究发现, TRIB3的表达量 与EGFR稳定性和非小细胞肺癌进展呈正相关,靶向干扰TRIB3-EGFR相互作用以促进EGFR降解,是治疗EGFR相关非小细胞肺癌的新选择。很荣幸,青莲百奥技术支持了文章中CO-IP产物的LC-MS/MS检测工作。下面小青就带大家来一览究竟吧!

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TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展并提供治疗靶点

发表期刊:Nature Communications
发表时间:2020.07
影响因子:12.121

研究背景
肺癌在我国各类癌症的发病率和死亡率中均居于榜首。其中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占全部肺癌病例的85%。表皮生长因子受体(EGFR)的高表达或异常激活与各类癌症发展进程和治疗中耐药性的产生息息相关有关,这其中包括非小细胞肺癌(NSCLC)。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是治疗非小细胞肺癌的药物。然而,病人在接受治疗后都不可避免地发生了EGFR TKI耐药突变,最终病情恶化,因此迫切需要找到替代性治疗方法。

研究思路

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结果速递
TRIB3增强EGFR的稳定性和信号活性
这些数据表明TRIB3通过促进EGFR再循环而增强EGFR表达。的确,在EGF刺激120分钟后,对照A549细胞中EGFR的回收率> 60%,而在TRIB3缺失的A549细胞中只有约10%.同时,经过EGF刺激后,TRIB3在NCI-H157和NCI-H1650中过度表达,可增加EGFR的回收率。
研究结果表明,提高TRIB3的表达能提高EGFR的稳定性,并增强EGFR的循环。



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图1. TRIB3促进EGFR循环以增强其稳定性和信号活性

TRIB3促进PKCα介导的EGFR Thr654磷酸化和Lys689泛素化
TRIB3通过蛋白-蛋白相互作用诱导多种细胞功能。为了确定TRIB3增强EGFR循环的关键介质,通过高通量蛋白质微阵列筛选确定了关键蛋白蛋白激酶C α(PKCα)。另外,免疫共沉淀(CO-IP)也证实了这种相互作用。TRIB3与EGFR相互作用并募集PKCα,以在EGFR近膜区域诱导Thr654磷酸化和WWP1诱导的Lys689泛素化,从而增强EGFR的循环利用,稳定性,下游活性和非小细胞肺癌干性。

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图2. TRIB3与EGFR相互作用促进PKCα介导的表皮生长因子受体磷酸

干扰TRIB3-EGFR相互作用会降低EGFR的稳定性
使用装订肽SAH-JGZ4干扰TRIB3-EGFR相互作用,会抑制EGFR循环和下游信号活性,促进EGFR降解,从而减弱非小细胞肺癌进展,并使非小细胞肺癌细胞对化疗药物敏感。

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图3. 干扰TRIB3-EGFR相互作用诱导体外肿瘤抑制



结论
该研究表明,TRIB3、EGFR和PKCα的协同表达和相互作用建立了TRIB3-PKCα-WWP1调控轴,通过促进EGFR的循环、稳定性和信号转导来促进非小细胞肺癌的发展。此外,该研究证明了以TRIB3-EGFR相互作用为靶点促进EGFR降解是治疗EGFR相关NSCLC病例的潜在治疗选择。
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参考文献
Yu JJ, Zhou DD, Yang XX, et al. TRIB3-EGFR interaction promotes lung cancer progression and defines a therapeutic target[J]. Nat Commun, 2020, 11:3660.



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